睡眠对包括记忆在内的良好认知及机体的健康至关重要。据报道，在发展中国家和发达国家的贫困人口中，睡眠质量相对较差。这暗示睡眠问题不仅仅关系到个人生理健康，也关系到经济发展和社会民生。从人类到果蝇再到海兔等动物都需要睡眠来巩固记忆。那么，睡眠是如何在特定神经环路中巩固一段特定记忆的呢？这是生物学领域重要且具挑战的问题之一。因为多数生物有大而复杂的大脑，如果蝇有大约20万个神经元及人类有860亿个神经元等。所以，睡眠是否改变特定神经元之间的突触和巩固记忆，最终影响行为至今尚不清楚。秀丽隐杆线虫 (Caenorhabditis elegans) 只有302个神经元，其大多数神经元的特征和功能已被确定，同时整个突触连接组已被阐明。同时，线虫的睡眠特征很保守，如快速静止状态、唤醒阈值升高、体内平衡补偿、刻板姿势和广泛改变的神经元活动模式。因此，线虫是个合适的工具来研究该问题，通过检查巩固记忆的神经元和其特定连接来解决睡眠是如何影响记忆和行为。2023年6月2日，来自加州大学旧金山分校的Noëlle D.L’Étoile研究团队联合圣何塞州立大学的Miri K. VanHoven研究团队在Cell上发表题为Sleep is required to consolidate odor memory and remodel olfactory synapses的文章，发现秀丽隐杆线虫中，气味诱导睡眠和长期记忆。随后发现气味记忆的巩固和突触结构的可塑性是需要睡眠的。这项工作提供了一个新的视角，以了解记忆所需的单个细胞及其连接是如何被气味改变和睡眠调节的。首先，作者在线虫中选择了一个经典的学习记忆模型。丁酮是一种由致病菌发出的具有吸引力的气味。作者采用了一种间隔的、重复的丁酮训练模式让线虫建立记忆。线虫首次接触丁酮会被其味道吸引，训练后的线虫则学会躲避这种有害气味。有意思是的，作者发现经过训练后，线虫表现出一种类似静止的状态，因此作者好奇训练后的线虫是否进入睡眠状态。为了验证这一假设，作者通过评估一些保守的睡眠特征 (减少运动、刻板姿势、减少进食和增加唤醒潜伏期) 来判断线虫是否进入睡眠状态。作者发现，经过训练后线虫确实运动减少；在安静的状态中表现出刻板姿势；需要更长的时间才能苏醒和进食量减少。以上保守的睡眠特征说明线虫被丁酮训练后进入睡眠状态。ALA是线虫中应激促进睡眠的关键神经元。作者发现缺陷的ALA神经元中，线虫无法进入睡眠状态且其记忆能力显著下降，有趣的是并不影响学习能力。所以，ALA神经元是丁酮训练促进睡眠和记忆维持所必需的。随后，作者通过每只线虫的睡眠时间和学习记忆能力的相关性发现，群体中学习能力与训练后第一个小时的睡眠时间无相关性。然而，训练后16小时的记忆能力与训练后一个小时内的睡眠时间具有正相关性。因此，作者认为训练后睡得越多，记忆巩固得越好。为了验证上述相关性分析，作者通过外力剥夺线虫睡眠时间。他们发现，训练后的2个小时内，机械方式睡眠剥夺会抑制记忆的维持。而机械干扰并不影响线虫的进食量。有意思的是，训练后2小时后的睡眠剥夺对记忆维持的影响不大。因此，作者发现在训练后立即中断睡眠的会干扰长期记忆。接下来作者探究增加睡眠是否足以将短期记忆转化为长期记忆。仅经过一个周期的训练，线虫表现出很少的训练后睡眠。虽然他们学会了躲避丁酮，但16小时后就失去了该记忆。如果线虫在气味训练周期之前在液体食物中游泳，睡眠会增加。此时与同等气味训练但睡眠较少的线虫相比，训练后16小时的记忆力显著增加。由于训练后睡眠不足造成较差的学习和记忆能力，且运动促进睡眠同时也能增加长期记忆能力。作者进一步发现随着睡眠时间的增加，记忆衰退的程度会降低。丁酮由嗅觉神经元AWC感知，它主要与三对中间神经元 (AIYs, AIAs和AIBs) 形成突触。随后作者发现，AWC和AIY神经元之间的连接参与了记忆的维持。缺乏AIY中间神经元的线虫在训练后16小时记忆丧失。因此，作者专注于了解睡眠是如何影响AWC和AIY神经元之间的连接。随后，作者发现记忆建立过程中AWC神经元与AIY神经元之间的突触连接改变。首先作者利用神经素1和GFP在突触间重组(Neuroligin 1 GFP Reconstituted Across Synaptic Partners, NLG-1 GRASP)的方法对AWC与AIY神经元间的突触可视化。作者发现，在丁酮训练建立的嗅觉记忆线虫中，AWC-AIY NLG-1 GRASP荧光强度显著降低。因此，丁酮训练导致AWC和嗅觉记忆所需的突触后AIY之间的突触数量减少。随后作者通过睡眠剥夺观察突触连接的变化，他们发现丁酮训练后，被剥夺睡眠线虫的突触连接强度明显高于训练后睡眠的线虫。作者认为，训练后睡眠是AWC-AIY突触减少所必需的，而AWC-AIY突触减少与记忆有关。有意思的是，在训练16小时后，突触水平与行为反应相对应:对丁酮吸引力较弱的种群中，AWC-AIY突触水平较低，而对气味吸引力较强的种群中，突触水平较高。总的来说，这项研究发现睡眠对于突触结构可塑性和记忆建立是至关重要的，并且运动促进睡眠同时也可以促进长期记忆的建立。因此，我们要睡得好，才能记得牢。原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.006
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